Nagmarka ang Labanan sa Isla ng Mactan noong Abril 27, 1521 bilang unang organisadong paglaban ng mga Pilipino kontra sa dayuhang mananakop. Buong giting na hinarap at tinalo nina Datu Lapulapu at mga katutubong mandirigma ang superyor na mga sandata ng mga Espanyol na pinamunuan ni Ferdinand Magellan.

Noong ika-16 na siglo sa panahon ng maagang bahagi ng kapitalismo, pinag-aagawan ang mundo ng ilang kaharian tulad ng Espanya, Portugal at Britanya. Nag-uunahan ang mga magkatunggaling kaharian sa pagpaparami ng kanilang mga kolonya, pagpapalawak ng pakikipagkalakalan at paghahati ng mundo sa kani-kanilang kapangyarihan sa pulitika at ekonomya.

Sa ganitong sirkumstansya, nagpanukala ang isang Portuguese na si Magellan kay Haring Carlos na pamunuan niya sa ngalan ng Espanya ang isang ekspedisyon upang hanapin ang kayamanan ng Spice Islands, grupo ng mga isla na kilala ngayon na Moluccas at bahagi ng Indonesia. Mahalaga noon sa Europe ang taglay nitong mga paminta, sinamon, luyang dilaw, luya at iba pang pampalasa o pampabango sa pagkain. Nang pahintulutan ng hari ay naglayag sina Magellan at 250 kawal noong Agosto 1519 sakay ng limang barko.

Inabot ng halos dalawang taon ang kanilang paglalayag bago sila makakita ng lupa. At noong Marso 17, 1521 dumaong ang gutom na mga byahero sa isla ng Homonhon na bahagi ng Samar. Dito nakilala ni Magellan ang ilang pinuno ng mga katutubo. Sinindak ang mga katutubo sa taglay na armada ng mga banyaga na armado ng 12 kanyon at mga musket (sinaunang riple) na “bumubuga ng kidlat at kulog,” 50 crossbows (pinaunlad na pana at palaso), mga espada, palakol at bakal na baluti. Kapalit ng “pakikipagkaibigan,” sila ay bininyagang mga Kristiyano at pinaluhod sa kapangyarihan ng hari ng Espanya at inobligang magbayad ng tributo o buwis.

Gamit ang taktikang manghati at maghari, inatasan ni Magellan si Rajah Humabon, pinuno ng Cebu, na pasunurin ang lahat sa kanyang kapangyarihan. Noong Abril 26, ipinanukala ni Humabon at isa pang datu na si Zula na gamitin ni Magellan ang kanyang pwersa para piliting sumunod si Datu Lapulapu na pinuno ng katabing isla ng Mactan.

Bago maghatinggabi ng Abril 26 ay tumulak si Magellan at kanyang mga tauhan patungong Mactan. Ipinakat niya ang kanyang mga sundalo (kasama ang Italyanong si Antonio Pigafetta, na istoryador ng byahe). Tatlong oras bago ang bukang liwayway nang dumating sila sa Mactan. Nagpadala si Magellan ng mga emisaryong katutubo. Sa mensahe ni Magellan isinaad niya na hindi nila gustong makipag-away. Subalit may babala siya: “Mas mabuting sumunod kayo sa kautusan, magpabinyag bilang mga Kristyano, at yumuko sa kapangyarihan ng Hari ng Espanya, at kung hindi, sugat ang ihahatid ng aming mga sandata.”

Hindi nagpasindak si Lapulapu at sinabing mayroon din silang mga sibat na gawa sa kawayan at pinatigas na kahoy. Hiling lamang nila na hintayin ang bukang liwayway bago simulan nina Magellan ang kanilang pagsalakay. Nagpaunlak naman ang hambog na Magellan sa hiling ni Lapulapu.

Ngunit, hindi matalinong kumander si Magellan. Minaliit niya ang determinasyon ng mga katutubong lumaban at di magpalupig sa imbing mga dayuhan. Hindi rin niya inalam ang katangian ng pulo kung saan maraming nakausling mga bato at bahura na naging hadlang sa kanilang mga barko na makadaong nang malapitan sa dalampasigan. Lumusong sina Magellan sa hanggang-hita na lalim na tubig para makaabot sa malayo pang dalampasigan ng Mactan. Nang makaabot sila sa pampang ay nakita nilang nakapormasyon na ang mga tauhan ni Lapulapu sa tatlong dibisyon. Sa tantya ni Pigafetta ay umaabot ang mga tauhan ni Lapulapu sa 1,500 mandirigma.

Matutunog at makatindig-balahibong mga sigawan ng mga katutubo ang sumalubong sa mga banyaga. Nagpaputok ng mga musket at nagpabugso ng mga palaso sina Magellan.

Nang makaabot sa lupa, ipinag-utos ni Magellan na sunugin ang mga bahay para sindakin ang mga katutubo. Subalit lalo lamang nagngalit ang mga katutubo. Pinaulan nila ng mga panang may lason ang mga dayuhan at dumaluhong sa pag-atake.

Sa harapan at magkabilang plangka ang mga atake nina Lapulapu. Pinuntirya ng kanilang mga bangkaw, sibat at pana ang walang proteksyong mga binti at paa ng mga dayuhan. Ikinonsentra nila ang mga atake kay Magellan hanggang masugatan siya sa kamay at binti. Nang nabuwal si Magellan sa tubig at wala nang buhay ay nagsitakbuhang paatras ang mga tropang dayuhan. Naabutan nilang palayo na ang mga barko ng mga Espanyol.

Samantala, sa dalampasigan ng Mactan ay naghiyawan sa tagumpay sina Lapulapu. Ayon sa tala ni Pigafetta, 12 sa kanila ang napatay (walong Europeo kabilang si Magellan, at apat na tauhan ni Humabon). Umalis ng Cebu ang natirang mga sundalong Espanyol at nagpatuloy sa paglalayag hanggang makita nila ang Spice Islands. Bumalik sila sa Espanya noong 1522 sa dalawang barko na lamang sa pamumuno ni Kapitan Juan Elcano.